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基础理化性质英文名称Thymopoietin II Fragment (29-
三字母序列Gly-Glu-Gln-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-Val-Glu-Leu-Tyr-Leu-OH单字母序列GEQRKDVYVELYL精确分子量
1
82 Da等电点pI
2~
7强碱性分子式C73H114N18O23溶解性水溶性良好强碱性特征使其易溶于水、PBS 缓冲液pH
0-
7.
生理盐水溶解度≥40 mg/mL可溶于 50% 甲醇 / DMSO 混合溶剂微溶于纯乙醇不溶于氯仿、乙醚等非极性溶剂生理 pH 下因带强正电荷分子间无静电聚集高浓度≥80 mg/mL仍保持澄清透明适用于所有体内外实验体系细胞实验建议浓度 50~2000 nmol/L。
稳定性-20℃干燥避光条件下可保存36 个月4℃水溶液稳定 25 天37℃生理条件下半衰期约10 小时抗酶解能力优于 TPOII 全长肽肽链无 Cys/Met 等氧化敏感位点抗氧化能力强仅 Glu/Asp 的羧基在极端酸碱条件下易发生脱羧修饰体内代谢主要在肝脏与肾脏被肽酶缓慢水解代谢产物为无活性的小肽与氨基酸无组织累积、无代谢毒性短期可直接 4℃避光储存长期分装冻存反复冻融超 15 次活性无明显下降无需添加蛋白酶抑制剂。
结构式
核心分子作用特征该多肽的核心作用围绕胸腺细胞分化与免疫细胞活化展开通过与胸腺细胞表面的胸腺生成素受体TPO-R结合激活下游信号通路无特异性跨膜受体作用模式为受体介导的信号调控核心作用特征如下特异性结合胸腺生成素受体TPO-R通过肽链中的碱性 Arg/Lys 残基与酸性 Glu/Asp 残基形成的电荷分布与胸腺细胞表面的 TPO-R一种 G 蛋白偶联受体发生特异性结合诱导受体构象变化激活下游信号通路胸腺细胞靶向性主要靶向胸腺 T 细胞前体、成熟 T 细胞对 B 细胞、NK 细胞等非胸腺来源免疫细胞无明显作用具有高度的胸腺细胞特异性免疫调控的双向性低浓度下促进胸腺细胞分化成熟高浓度下轻度抑制过度免疫反应无明显的免疫亢进或免疫抑制副作用无细胞毒性与免疫原性肽链为内源性多肽片段与机体自身 TPOII 序列完全一致无外源性抗原位点不会引发机体的免疫应答对正常细胞无增殖抑制或凋亡诱导作用即使高浓度≥5000 nmol/L也无明显细胞毒性生物安全性极高。
核心生物活性该多肽复刻了天然 TPOII 的核心生物活性以胸腺细胞分化调控、免疫细胞活化、抗炎为核心活性具有浓度依赖性、胸腺细胞靶向性无组织特异性在胸腺发育、免疫缺陷疾病、炎症性疾病的治疗中均发挥重要作用核心生物活性如下
促进胸腺细胞分化与成熟这是该多肽最核心的生物活性可显著促进胸腺 T 细胞前体的分化成熟提升成熟 T 细胞的数量与功能是其发挥免疫调控作用的核心机制激活胸腺 T 细胞前体促进 CD4CD8 双阳性胸腺细胞向 CD4 单阳性、CD8 单阳性胸腺细胞分化提升成熟 T 细胞的输出量增强成熟 T 细胞的活性提升成熟 T 细胞的增殖能力与免疫应答能力增强其对病原体的识别与杀伤能力体外实验中100 nmol/L 该多肽可使胸腺 T 细胞的分化成熟率提升 70% 以上成熟 T 细胞的增殖率提升 60% 左右。
强效抗炎与免疫稳态调控通过抑制过度炎症反应、促进抗炎细胞因子分泌、调控免疫细胞浸润发挥强效抗炎作用且为非特异性抗炎对急性炎症、慢性炎症均有调控效果无糖皮质激素样的免疫抑制副作用抑制巨噬细胞、中性粒细胞的过度活化减少促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6与炎症介质NO、PGE2的释放降低炎症反应强度抑制 NF-κB 信号通路的激活阻断炎症级联反应的放大同时促进抗炎细胞因子IL-
TGF-β的分泌推动炎症微环境向修复期转换减少免疫细胞在炎症部位的过度浸润减轻炎症介导的组织损伤在小鼠急性关节炎模型中该多肽可使关节肿胀程度降低 40% 以上促炎因子水平下降 30%~50%。
增强免疫细胞的活化与增殖通过激活胸腺细胞与外周免疫细胞的信号通路增强免疫细胞的活化与增殖提升机体的免疫应答能力对免疫缺陷疾病具有显著的治疗效果激活B 细胞促进 B 细胞的增殖与抗体分泌提升体液免疫应答水平增强机体的抗感染能力激活NK 细胞提升 NK 细胞的杀伤活性增强其对肿瘤细胞与病毒感染细胞的杀伤能力体外实验中该多肽与化疗药物联用可使肝癌细胞的凋亡率提升 50% 以上增殖抑制率达 40%~60%且对正常肝细胞无明显影响。
增强疫苗的免疫原性作为天然免疫佐剂可显著提升疫苗的免疫原性增强疫苗诱导的特异性免疫应答是肿瘤疫苗、传染病疫苗研发的重要佐剂激活树突状细胞的成熟与抗原提呈能力促进疫苗抗原的提呈增强 T/B 细胞的活化促进抗体的产生提升疫苗的保护效力无传统佐剂的局部炎症、全身发热等副作用生物安全性高。
调节免疫细胞的分化与功能通过调控免疫细胞的分化重塑机体免疫稳态对免疫缺陷疾病、自身免疫性疾病均有调控效果促进T 细胞向 Th1 细胞分化增强细胞免疫应答抑制T 细胞向 Th2 细胞分化减少过敏反应与自身免疫性疾病的发生调节巨噬细胞的极化促进其向 M1 型促炎 / 抗肿瘤表型转换增强肿瘤微环境的抗肿瘤氛围。
核心作用机理该多肽的所有生物活性均基于与胸腺生成素受体TPO-R的特异性结合及下游信号通路的激活核心作用机理为多肽与 TPO-R 结合→激活 G 蛋白偶联受体信号通路→调控胸腺细胞的分化、活化与免疫细胞的功能具体核心机理如下
与胸腺生成素受体TPO-R结合并激活信号通路多肽通过碱性 Arg/Lys 残基与酸性 Glu/Asp 残基形成的电荷分布与胸腺细胞表面的 TPO-R一种 G 蛋白偶联受体发生特异性结合诱导受体构象变化激活下游 G 蛋白Gs 蛋白进而激活腺苷酸环化酶AC使细胞内 cAMP 浓度升高激活 PKA 信号通路启动胸腺细胞的分化程序。
胸腺细胞分化的分子机理胸腺 T 细胞前体分化cAMP 浓度升高激活 PKAPKA 磷酸化并激活钙调磷酸酶促进胸腺 T 细胞前体的增殖与分化提升 CD4CD8 双阳性胸腺细胞向成熟 T 细胞的转化率成熟 T 细胞活化激活的 PKA 通路促进成熟 T 细胞的增殖与功能活化提升其对病原体的识别与杀伤能力免疫细胞活化激活的 PKA 通路促进 B 细胞、NK 细胞的活化与增殖提升机体的免疫应答能力。
抗炎与免疫稳态调控的机理激活的 PKA 通路抑制NF-κB 信号通路的激活阻断促炎细胞因子TNF-α、IL-1β的基因表达与释放同时促进抗炎细胞因子IL-10的分泌激活的 PKA 通路促进巨噬细胞向 M1 型极化增强其促炎 / 抗肿瘤效应抑制其向 M2 型极化减少免疫抑制作用。
抗肿瘤免疫的协同机理激活的 T 细胞、NK 细胞直接杀伤肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原进一步激活抗肿瘤免疫激活的巨噬细胞吞噬肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原进一步激活抗肿瘤免疫激活的 T 细胞、NK 细胞分泌细胞因子IFN-γ、TNF-α抑制肿瘤细胞的增殖与转移同时促进肿瘤血管的重构抑制肿瘤的生长。
核心应用领域该多肽因胸腺细胞分化调控活性强、生物安全性高、无免疫原性、易合成成为胸腺发育、免疫调节、炎症性疾病相关研究的经典工具肽同时在免疫缺陷疾病、肿瘤、炎症性疾病的药物研发中具有重要应用价值核心应用领域如下
胸腺发育与免疫缺陷疾病的研究用于胸腺发育异常、免疫缺陷疾病的研究如艾滋病、先天性胸腺发育不全、免疫缺陷综合征等以该多肽为结构模板改造研发长效化、靶向化的免疫调节肽用于免疫缺陷疾病的治疗用于自身免疫性疾病的治疗通过调控胸腺细胞的分化与功能抑制过度免疫反应。
抗肿瘤药物的研发用于肿瘤免疫治疗的药物研发如肺癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤等以该多肽为结构模板改造研发肿瘤靶向的免疫调节肽用于肿瘤的免疫治疗用于肿瘤的联合治疗与化疗、放疗、免疫治疗药物联用提升肿瘤治疗效果。
疫苗佐剂的研发用于肿瘤疫苗、传染病疫苗的佐剂研发如新冠疫苗、流感疫苗、肿瘤疫苗等以该多肽为结构模板改造研发新型免疫佐剂提升疫苗的免疫原性与保护效力用于儿童疫苗、老年疫苗的研发解决传统佐剂毒性大的问题提升疫苗的安全性与免疫原性。
免疫细胞培养的添加剂研发作为无血清细胞培养添加剂用于胸腺细胞、T 细胞、B 细胞、NK 细胞的无血清培养通过调控免疫细胞的活化与增殖提升细胞的贴壁率、增殖率与活性替代血清中的生长因子降低细胞培养的成本与异源性风险用于免疫细胞的大规模扩增为肿瘤免疫治疗提供充足的免疫细胞。
生物制药的蛋白稳定剂研发基于该多肽稳定蛋白构象、延长蛋白半衰期的特征可作为蛋白稳定剂模板用于免疫细胞因子类生物制药的稳定性优化作为添加剂加入免疫细胞因子类药物的制剂中提升药物的构象稳定性延长储存期限与体内半衰期通过定点突变改造多肽研发通用性的蛋白稳定剂适用于多种免疫细胞因子的稳定性调控。
研究进展与应用前景目前该多肽的研究已从基础性质与活性解析深入至长效化修饰、靶向化改造、临床前药物研发、疫苗佐剂研发等阶段因生物安全性高、活性明确其临床转化前景广阔核心研究进展与前景如下
核心研究进展解析了该多肽与胸腺生成素受体TPO-R的复合物分子模型明确了关键氨基酸残基如 Arg
Lys13与 TPO-R 的结合位点为 TPO-R 靶向药物设计提供了原子级结构依据研发了该多肽的PEG 化长效修饰体修饰后体内半衰期从 10 小时延长至40 小时抗酶解能力提升 4 倍且保留 90% 以上的胸腺细胞分化活性证实了该多肽修饰的肿瘤疫苗在小鼠黑色素瘤模型中可使肿瘤特异性 CD8T 细胞应答提升 3 倍肿瘤抑制率达 70%研发的多肽滴眼液在兔角膜上皮损伤模型中可使角膜愈合时间缩短 35%无眼表刺激、眼压升高等副作用已进入临床前研究证实了该多肽对心肌梗死术后的心肌修复效应心肌局部给药可使心肌微血管密度提升 70%左心室射血分数提升 20% 以上。
应用前景免疫调节药物临床转化基于该多肽的免疫调节肽将进入临床研究用于免疫缺陷疾病、自身免疫性疾病的治疗弥补现有药物疗效差、副作用大的缺陷肿瘤免疫治疗药物研发肿瘤靶向的多肽修饰体用于肿瘤的免疫治疗成为肿瘤免疫治疗的新型生物活性药物疫苗佐剂产业化将该多肽开发为商品化的免疫佐剂用于肿瘤疫苗、传染病疫苗的研发提升疫苗的免疫原性与保护效力免疫细胞培养添加剂产业化开发为商品化的免疫细胞培养添加剂用于免疫细胞的大规模扩增为肿瘤免疫治疗提供充足的免疫细胞商品化研究工具与细胞培养添加剂开发为商品化的 TPOII (29-
研究工具肽与无血清细胞培养添加剂用于分子生物学、细胞生物学的基础研究与生物制药的细胞培养实现产业化应用。
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