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组织因子Tissue factorCD142又称为凝血因子IIIF3或CD142通过与循环中的因子VII或VIIa形成复合物来启动血液凝固过程。
CD142/VIIa复合物通过特定的有限蛋白水解作用激活因子IX或X。
CD142在正常的止血过程中发挥着作用它启动了细胞表面的凝血酶原酶级联反应的形成和传播。
CD142是外源性凝血途径的启动子参与血管生成、细胞粘附、运动和细胞存活参与肿瘤生长、血管生成和转移。
数据来源 Hassan N, et al. Cancers (Basel). 2023CD142的表达分布CD142在所有组织中的表达并不相同在脑、肺、皮肤上皮细胞、心脏和睾丸中发现最高表达。
在细胞水平主要表达上皮细胞腺泡细胞分泌细胞杯状细胞纤毛细胞。
CD142还在多种实体瘤和血液肿瘤中表达调节肿瘤的发展。
数据来源 uniprotCD142的结构和组成CD142是凝血因子VIIa和X的跨膜糖蛋白受体分子量为47 kDa有295个氨基酸它由一个胞外结构域
aa、一个跨膜结构域
aa和一个胞内C端结构域
aa组成。
CD142 的胞内区域包含两个潜在的磷酸化位点这表明该蛋白参与胞内活动。
当CD142胞外结构域结合因子VIIa并充当其催化辅因子时血浆凝固蛋白酶级联开始产生凝血酶并形成纤维蛋白。
凝血蛋白酶因子VIIa以亚纳摩尔亲和力附着在CD142的胞外结构域上以变构方式激活蛋白酶并有效裂解蛋白质底物主要是因子X。
CD142与细胞因子受体家族II尤其是IFN-Y受体具有结构相似性相似的区域是细胞内C末端结构域。
数据来源 protterCD142以三种形式存在CD142以三种形式存在替代外显子1A组织因子TF-A、asTF和flTF。
asTF不存在跨膜结构域因此仅是分泌性的。
尽管asTF不是特别促凝血但它参与非止血功能。
与flTF不同asTF无需FVII的帮助即可结合整合素。
TF-A变体是TF基因的新转录本通过第一个内含子的选择性剪接生成。
数据来源Ahmadi SE, et al. Biomark Res. 2023CD142在信号通路中的作用CD142/FVIIa复合物和CD142/FVIIa/FXa复合物均可介导CD142信号传导。
通过激活整合素并反式激活或蛋白水解裂解受体酪氨酸激酶RTK家族的某些成员信号传导可以依赖于或独立于PAR2和PAR1。
CD142在MAPK、JAK、Src、PI3K和Rac信号通路中的作用CD142与凝血因子VIIaFVIIa结合形成CD142-FVIIa复合物该复合物通过蛋白酶激活受体PARs等多种机制激活下游信号通路PI3K/AKT通路MAPK通路JAK/STAT通路SRC/P13K/Rac 。
PARs依赖的信号通路CD142-FVIIa复合物激活蛋白酶激活受体PARs尤其是PAR1和PAR2PAR1主要被凝血酶激活促进肿瘤生长、血管生成和转移。
PAR2被CD142-FVIIa-Xa复合物激活促进血管生成因子如VEGF、IL-8表达增强肿瘤侵袭性。
整合素信号通路整合素促进CD142依赖性PAR2激活和信号传导。
独立于PAR-2CD142与整合素的直接结合也会影响细胞迁移和信号传导等过程。
CD142依赖性整合素信号传导参与血管生成并且 CD142-PAR2信号传导导致VEGF和促血管生成分子的产生包括IL
CXCL-1。
数据来源 Ahmadi SE, et al. Biomark Res. 2023CD142在癌症中的作用在各种癌症中CD142在肿瘤的进展、侵袭、转移和血管生成过程中发挥着作用。
肿瘤细胞表面的CD142表达会导致VEGF表达的增加从而导致血管生成的增加。
在血管生成过程中起重要作用的结构域是CD142的胞质结构域。
CD142通过激活JAK2-STAT5通路导致癌细胞失控生长阻止癌细胞凋亡也可以通过激活RTKs促进肿瘤细胞的生长。
CD142通过增加VEGF和抑制TSP导致肿瘤细胞血管生成和转移增加。
CD142激活rac1进而激活PKA调控MAPK导致癌细胞的生长和转移。
CD142激活PAR2进而通过多种方式增加癌细胞的血管生成、侵袭和转移。
它导致VEGF、bEGF、IL8和βTGF的增加从而促进肿瘤细胞的血管生成、侵袭和转移。
此外它还能稳定β-catenin引起肿瘤细胞的侵袭。
PAR2还激活MAPK和ERK1/2通路增加β-arrestin使cofilin磷酸化导致侵袭细胞边缘的肌动蛋白丝聚合从而增加肿瘤细胞的侵袭和转移。
CD142通过与整合素α6β1和β3vα结合激活PI3K/AKT、MAPK和FAK信号通路。
数据来源 Ahmadi SE, et al. Biomark Res. 2023CD142的靶向治疗CD142在不同种类的癌症中高度表达。
它激活外源性凝血途径促进肿瘤进展和转移。
许多研究揭示了血液凝固与癌症进展之间的关系。
因此CD142靶向疗法可以有效减少许多癌症的肿瘤生长、血管生成和转移。
目前有许多靶向CD142的药物在临床开发中。
Tisotumabvedotin是一种靶向CD142的抗体药物偶联物由Seagen和Genmab共同开发已经获得FDA批准主要用于治疗实体瘤它由Genmab 的与CD142结合的人单克隆抗体和Seagen的ADC技术利用可裂解接头和细胞毒性药物单甲基 auristatin EMMAE)组成。
STRO-004是Sutro Biopharma开发的一种靶TF的ADC这是一种临床验证的肿瘤相关抗原能在多个实体肿瘤中表达。
在临床前研究中STRO-004表现出强劲的抗肿瘤活性、良好耐受性以及相较于获批治疗方法更高的暴露剂量。
STRO-004采用Sutro Biopharma专有的无细胞平台开发具有Fc沉默、高亲和力抗体具有位点特异性β葡萄糖苷酸酶可切割连接子且药物与抗体比为8DAR8的异类糖聚苯载荷。
该设计旨在提升稳定性减少靶外毒性并最大化疗效。
一项一期开放标签多中心试验旨在评估STRO-004在晚期TF表达实体肿瘤患者的安全性、药物动力学及初步抗肿瘤活性包括非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、宫颈癌、结直肠癌、胰管腺癌和膀胱癌。
剂量递增阶段包括多个队列剂量水平递增支持非人灵长类动物在最高50 mg/kg的耐受性强。
Sutro的设计允许高入门剂量目标是快速确定推荐的第二期剂量及临床早期迹象。
数据来源 Ahmadi SE, et al. Biomark Res. 2023我们收集整理一批CD142相关抗体序列信息。
文档可关注、回复“CD142”下载。