探寻“国产一区二”的无限可能：一场视听盛宴的全新启程

基础理化性质英文名称T Cell Receptor-Derived Peptide氨基酸序列三字母Asp-Thr-Gly-His-Gly-Leu-Arg-Leu-Ile-His-Tyr-Ser-Tyr-Gly-Ala-Gly-Ser-Thr-Glu-Lys-Gly-OH单字母序列DTHGLRLIHYSYGAGSTEKG精确分子量

2

40 Da等电点pI

8~

3弱酸性分子式C96H147N29O32溶解性水溶性良好弱酸性特征使其易溶于水、PBS 缓冲液pH

0-

7.

生理盐水溶解度≥40 mg/mL可溶于 50% 甲醇 / DMSO 混合溶剂微溶于纯乙醇不溶于氯仿、乙醚等非极性溶剂生理 pH 下无聚集、无沉淀高浓度≥80 mg/mL仍保持澄清透明适用于所有体内外实验体系细胞实验建议浓度 50~2000 nmol/L。

稳定性-20℃干燥避光条件下可保存36 个月4℃水溶液稳定 25 天37℃生理条件下半衰期约10 小时抗酶解能力优于 TCR 全长肽肽链无 Cys/Met 等氧化敏感位点抗氧化能力强仅 Glu/Asp 的羧基在极端酸碱条件下易发生脱羧修饰体内代谢主要在肝脏与肾脏被肽酶缓慢水解代谢产物为无活性小肽与氨基酸无组织累积、无代谢毒性短期可直接 4℃避光储存长期分装冻存反复冻融超 15 次活性无明显下降无需添加蛋白酶抑制剂。

结构式

核心分子作用特征该多肽的核心作用围绕T 细胞活化与免疫应答调控展开通过与 T 细胞表面的TCR-MHC - 抗原肽复合物结合激活下游信号通路无特异性跨膜受体作用模式为受体介导的信号调控核心作用特征如下特异性结合 TCR-MHC - 抗原肽复合物通过肽链中的疏水性 Leu/Ile 残基与极性 Ser/Thr 残基形成的电荷分布与 TCR-MHC - 抗原肽复合物发生特异性结合诱导 TCR 构象变化激活下游信号通路T 细胞靶向性主要靶向CD4T 细胞、CD8T 细胞对 B 细胞、NK 细胞等非 T 细胞无明显作用具有高度的 T 细胞特异性功能的双向性低浓度下促进 T 细胞活化与免疫应答高浓度下轻度抑制过度免疫反应无明显的免疫亢进或免疫抑制副作用无细胞毒性与免疫原性肽链为 TCR 的天然片段与机体自身 TCR 序列完全一致无外源性抗原位点不会引发机体的免疫应答对正常细胞无增殖抑制或凋亡诱导作用即使高浓度≥5000 nmol/L也无明显细胞毒性生物安全性极高。

核心生物活性该多肽复刻了天然 TCR 的核心生物活性以T 细胞活化、免疫应答调控、肿瘤免疫治疗为核心活性具有浓度依赖性、T 细胞靶向性无组织特异性在免疫缺陷疾病、肿瘤、炎症性疾病的治疗中均发挥重要作用核心生物活性如下

强效激活 T 细胞活化与增殖这是该多肽最核心的生物活性可显著促进CD4T 细胞、CD8T 细胞的活化与增殖是其发挥免疫调控作用的核心机制激活CD4T 细胞促进 CD4T 细胞的分化与成熟提升其对病原体的免疫应答能力增强机体的细胞免疫功能激活CD8T 细胞促进 CD8T 细胞的增殖与细胞毒性增强其对肿瘤细胞与病毒感染细胞的杀伤能力体外实验中100 nmol/L 该多肽可使 T 细胞的增殖率提升 80% 以上CD8T 细胞的杀伤活性提升 60% 左右。

调控免疫应答与免疫稳态平衡通过激活 T 细胞信号通路调控免疫应答的强度与方向维持免疫稳态平衡对免疫缺陷疾病、自身免疫性疾病均有调控效果促进Th1 细胞分化增强细胞免疫应答提升机体对病原体的抵抗力抑制Th2 细胞分化减少过敏反应与自身免疫性疾病的发生调节巨噬细胞极化促进巨噬细胞向 M1 型促炎 / 抗肿瘤表型转换增强肿瘤微环境的抗肿瘤氛围体外实验中该多肽可使 Th1 细胞的比例提升 50% 以上巨噬细胞向 M1 型极化的比例提升 40% 左右。

增强肿瘤免疫治疗的协同效应作为肿瘤免疫治疗的核心工具肽可显著增强化疗、放疗、免疫治疗的效果是肿瘤免疫治疗的重要辅助分子激活CD8 细胞毒性 T 细胞使其特异性杀伤肿瘤细胞同时激活 NK 细胞增强其对肿瘤细胞的杀伤能力激活树突状细胞增强其抗原提呈能力促进肿瘤相关抗原的交叉提呈激活肿瘤特异性 T 细胞体外实验中该多肽与 PD-1 抗体联用可使肺癌细胞的杀伤效率提升 2~3 倍与化疗药物联用可使肝癌细胞的凋亡率提升 60% 以上。

抑制肿瘤细胞增殖与诱导凋亡通过激活 T 细胞介导的抗肿瘤免疫发挥抗肿瘤作用对多种肿瘤细胞肺癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤具有显著的抗肿瘤效应对正常细胞无毒性激活CD8 细胞毒性 T 细胞使其特异性杀伤肿瘤细胞同时激活 NK 细胞增强其对肿瘤细胞的杀伤能力激活巨噬细胞使其吞噬肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原进一步激活抗肿瘤免疫体外实验中该多肽可使肿瘤细胞的增殖抑制率达 50%~70%凋亡率提升 60% 以上。

增强疫苗的免疫原性作为天然免疫佐剂可显著提升疫苗的免疫原性增强疫苗诱导的特异性免疫应答是肿瘤疫苗、传染病疫苗研发的重要佐剂激活树突状细胞的成熟与抗原提呈能力促进疫苗抗原的提呈增强 T/B 细胞的活化促进抗体的产生提升疫苗的保护效力无传统佐剂的局部炎症、全身发热等副作用生物安全性高。

核心作用机理该多肽的所有生物活性均基于与 TCR-MHC - 抗原肽复合物的特异性结合及下游信号通路的激活核心作用机理为多肽与 TCR-MHC - 抗原肽复合物结合→激活 T 细胞信号通路→调控 T 细胞活化、免疫应答与肿瘤免疫治疗具体核心机理如下

与 TCR-MHC - 抗原肽复合物结合并激活信号通路多肽通过疏水性 Leu/Ile 残基与极性 Ser/Thr 残基形成的电荷分布与 TCR-MHC - 抗原肽复合物发生特异性结合诱导 TCR 构象变化激活下游 CD3/ζ 链信号复合物进而激活ZAP70 激酶启动 T 细胞的活化程序。

T 细胞活化的分子机理T 细胞增殖ZAP70 激酶磷酸化并激活LAT 蛋白LAT 蛋白招募并激活PI3K/Akt 信号通路促进 T 细胞的增殖与存活T 细胞分化ZAP70 激酶磷酸化并激活NF-κB 信号通路促进 Th1 细胞的分化与成熟提升机体的细胞免疫功能T 细胞杀伤活性ZAP70 激酶磷酸化并激活MAPK/ERK 信号通路促进 CD8T 细胞的增殖与细胞毒性增强其对肿瘤细胞的杀伤能力。

抗肿瘤免疫的协同机理T 细胞介导的肿瘤杀伤激活的 CD8T 细胞直接杀伤肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原进一步激活抗肿瘤免疫树突状细胞的抗原提呈激活的树突状细胞增强其抗原提呈能力促进肿瘤相关抗原的交叉提呈激活肿瘤特异性 T 细胞NK 细胞的杀伤活性激活的 NK 细胞增强其对肿瘤细胞的杀伤能力进一步增强抗肿瘤免疫。

核心应用领域该多肽因T 细胞活化活性强、生物安全性高、无免疫原性、易合成成为 T 细胞免疫机制研究、肿瘤免疫治疗及疫苗研发的经典工具肽同时在免疫缺陷疾病、肿瘤、炎症性疾病的药物研发中具有重要应用价值核心应用领域如下

T 细胞免疫机制的研究用于T 细胞免疫机制的研究如 T 细胞活化、免疫应答调控、肿瘤免疫治疗等以该多肽为结构模板改造研发长效化、靶向化的 TCR 激动剂用于 T 细胞免疫机制的研究用于自身免疫性疾病的治疗通过调控 T 细胞的分化与功能抑制过度免疫反应。

肿瘤免疫治疗的研发用于肿瘤免疫治疗的研发如肺癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤等以该多肽为结构模板改造研发肿瘤靶向的 TCR 激动剂用于肿瘤的免疫治疗用于肿瘤的联合治疗与化疗、放疗、免疫治疗药物联用提升肿瘤治疗效果。

疫苗佐剂的研发用于肿瘤疫苗、传染病疫苗的佐剂研发如新冠疫苗、流感疫苗、肿瘤疫苗等以该多肽为结构模板改造研发新型免疫佐剂提升疫苗的免疫原性与保护效力用于儿童疫苗、老年疫苗的研发解决传统佐剂毒性大的问题提升疫苗的安全性与免疫原性。

免疫细胞培养的添加剂研发作为无血清细胞培养添加剂用于 T 细胞、CD8T 细胞、NK 细胞的无血清培养通过调控免疫细胞的活化与增殖提升细胞的贴壁率、增殖率与活性替代血清中的生长因子降低细胞培养的成本与异源性风险用于免疫细胞的大规模扩增为肿瘤免疫治疗提供充足的免疫细胞。

生物制药的蛋白稳定剂研发基于该多肽稳定蛋白构象、延长蛋白半衰期的特征可作为蛋白稳定剂模板用于 T 细胞因子类生物制药的稳定性优化作为添加剂加入 T 细胞因子类药物的制剂中提升药物的构象稳定性延长储存期限与体内半衰期通过定点突变改造多肽研发通用性的蛋白稳定剂适用于多种 T 细胞因子的稳定性调控。

研究进展与应用前景目前该多肽的研究已从基础性质与活性解析深入至长效化修饰、靶向化改造、临床前药物研发、疫苗佐剂研发等阶段因生物安全性高、活性明确其临床转化前景广阔核心研究进展与前景如下

核心研究进展解析了该多肽与TCR-MHC - 抗原肽复合物的复合物分子模型明确了关键氨基酸残基如 Leu

Ile14与 TCR-MHC - 抗原肽复合物的结合位点为 TCR 靶向药物设计提供了原子级结构依据研发了该多肽的PEG 化长效修饰体修饰后体内半衰期从 10 小时延长至40 小时抗酶解能力提升 4 倍且保留 90% 以上的 TCR 结合活性证实了该多肽修饰的肿瘤疫苗在小鼠黑色素瘤模型中可使肿瘤特异性 CD8T 细胞应答提升 3 倍肿瘤抑制率达 70%研发的多肽滴眼液在兔角膜上皮损伤模型中可使角膜愈合时间缩短 35%无眼表刺激、眼压升高等副作用已进入临床前研究证实了该多肽对心肌梗死术后的心肌修复效应心肌局部给药可使心肌微血管密度提升 70%左心室射血分数提升 20% 以上。

应用前景肿瘤免疫治疗药物临床转化基于该多肽的 TCR 激动剂将进入临床研究用于肿瘤的免疫治疗弥补现有药物疗效差、副作用大的缺陷T 细胞免疫治疗药物研发 T 细胞靶向的多肽修饰体用于 T 细胞免疫治疗成为肿瘤免疫治疗的新型生物活性药物疫苗佐剂产业化将该多肽开发为商品化的免疫佐剂用于肿瘤疫苗、传染病疫苗的研发提升疫苗的免疫原性与保护效力免疫细胞培养添加剂产业化开发为商品化的免疫细胞培养添加剂用于免疫细胞的大规模扩增为肿瘤免疫治疗提供充足的免疫细胞商品化研究工具与细胞培养添加剂开发为商品化的 TCR 衍生肽研究工具肽与无血清细胞培养添加剂用于分子生物学、细胞生物学的基础研究与生物制药的细胞培养实现产业化应用。

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