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表观遗传新修饰如何连接代谢与基因调控近年来一系列新型组蛋白酰化修饰的发现极大地拓展了表观遗传学的疆界。
这些修饰的酰基供体直接来源于细胞代谢中间产物从而在代谢状态与染色质基因表达程序之间建立了直接而动态的分子桥梁。
乳酸化修饰是其中代表性的一员于2019年被首次报道。
其修饰基团来源于糖酵解终产物乳酸由乳酸衍生的乳酰基团共价连接于组蛋白赖氨酸残基并被证实可直接促进特定基因的转录。
这一发现将长期以来被视为代谢废物的乳酸重新定位为一种重要的表观遗传调控分子为核心生物学过程如巨噬细胞极化、肿瘤发生等提供了新的解释框架。
然而乳酸化修饰在复杂病理环境尤其是肿瘤免疫微环境中的具体调控网络与下游效应仍有待深入解析。
肿瘤微环境中乳酸如何影响浸润髓系细胞功能肿瘤微环境是一个高度异质且动态变化的生态系统其中代谢重编程是恶性肿瘤的显著特征。
癌细胞即使在氧气充足的条件下也倾向于进行糖酵解产生大量乳酸并分泌至细胞外导致肿瘤微环境中乳酸显著累积。
这些高浓度的乳酸不仅是能量代谢的副产品更作为关键信号分子深刻影响浸润其中的各类免疫细胞功能。
肿瘤浸润髓系细胞是肿瘤微环境中发挥强大免疫抑制功能的关键细胞群体其功能可塑性受多种表观遗传机制调控。
研究表明肿瘤微环境中累积的乳酸可被髓系细胞摄取并作为前体物质通过尚在探索中的酶催化机制促进组蛋白发生乳酸化修饰。
这提示肿瘤细胞通过代谢产物的“远程操控”可能重编程浸润免疫细胞的表观遗传状态从而塑造利于自身生存的免疫抑制微环境。
组蛋白乳酸化如何上调METTL3表达研究证实肿瘤微环境中的乳酸通过诱导特定组蛋白位点的乳酸化修饰直接上调肿瘤浸润髓系细胞内RNA N6-甲基腺苷甲基转移酶复合体的催化核心组分METTL3的基因表达。
机制上乳酸化修饰作为一种转录激活标记富集于METTL3基因的调控区域如启动子通过改变染色质开放性及招募转录辅助因子驱动METTL3的转录增强。
对临床样本的分析显示在结直肠癌患者的肿瘤浸润髓系细胞中METTL3的表达水平显著上调且其高表达与患者的不良预后紧密相关。
动物模型进一步提供了因果证据特异性敲除髓系细胞中的METTL3基因可显著抑制小鼠体内肿瘤的生长。
这确立了乳酸-组蛋白乳酸化-METTL3表达上调这一信号轴的存在及其促肿瘤功能。
METTL3介导的m6A修饰如何增强免疫抑制信号METTL3表达上调后其催化产生的m6A RNA修饰在肿瘤浸润髓系细胞中全局性增加。
通过高通量测序结合功能验证研究发现Jak1 mRNA是METTL3的关键下游靶标。
METTL3介导的m6A修饰特异地发生在Jak1 mRNA的特定区域该修饰被m6A阅读蛋白YTHDF1识别。
YTHDF1通过促进m6A修饰mRNA的翻译效率显著增强了JAK1蛋白的合成。
JAK1是Janus激酶家族成员其蛋白水平的升高导致下游信号转导与转录激活因子STAT3的磷酸化被持续激活。
STAT3通路是众所周知的免疫抑制信号枢纽其激活可驱动一系列免疫抑制相关基因的表达从而巩固和增强肿瘤浸润髓系细胞的免疫抑制表型与功能。
由此乳酸化修饰通过上调METTL3建立了一条从表观遗传到转录后调控的级联通路最终放大了细胞内的免疫抑制信号。
乳酸化如何直接增强METTL3的酶活性除了在转录水平上调METTL3的表达乳酸化修饰还可能通过另一种更为直接的机制影响METTL3的功能。
研究者在METTL3蛋白自身的锌指结构域中鉴定出特异的乳酸化修饰位点。
蛋白的乳酸化是一种新兴的非组蛋白修饰形式。
METTL3蛋白的乳酸化可能通过改变其构象或电荷分布增强其与靶标RNA分子的结合亲和力或稳定性从而直接提升其催化安装m6A修饰的酶学效率。
这构成了乳酸调控m6A修饰的双重机制既在转录水平增加“催化剂”METTL3的数量又在翻译后水平提升“催化剂”的质量与活性。
这种双重调控确保了在乳酸富集的肿瘤微环境中m6A修饰介导的免疫抑制通路能被高效、持续地激活。